1. Erythromycin

Erythromycin ist ein farbloses bis schwach gelbes, leicht hygroskopisches Pulver, das als mikrofeiner Rezepturausgangsstoff erhältlich ist. Erythromycin ist in lipophilen Bestandteilen von Dermatika sowie in Wasser schlecht, in Ethanol oder Propylenglycol jedoch recht gut löslich. In Cremes liegt der Wirkstoff – in Abhängigkeit der Zusammensetzung - meist überwiegend suspendiert vor.

Das Pulver scheint bzgl. der galenischen Eigenschaften je nach Charge und Anbieter recht unterschiedlich auszufallen und lässt sich teilweise schlecht gleichmäßig in der Rezeptur- Grundlage verteilen. Es können ggf. sichtbare und spürbare Klümpchen (Agglomerate) auftreten, daher ist eine Inprozesskontrolle jeder Rezeptur mit suspendiertem Erythromycin unerlässlich. Das Anreiben mit einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. Neutralöl oder mit einem Teil der Grundlage vor der weiteren Verarbeitung im TOPITEC® kann sinnvoll sein.

Bitte beachten Sie auch die Herstellerinformationen der Grundlagenlieferanten, z.B. bei Verwendung eines Fertigarzneimittels wie Linola® Emulsion oder die weiterführenden Informationen des DAC/NRF ( > Hauptwerk und umfangreiche online-Veröffentlichungen, wie z.B. in den „Rezepturhinweisen“).

 Verarbeitung im TOPITEC® Mischsystem:

Unsere Teilnahme am 2. ZL-Ringversuch 2010 (Erythromycin 2% in Linola® zu 50,0g) bestätigte o.g. Empfehlungen. Gemäß der Hinweise der Firma Dr. August Wolff haben wir vor der weiteren Verarbeitung im TOPITEC® Mischsystem das mikrofeine Erythromycin mit dem Hilfsstoff Tween 20 (10%ige wässrige Lösung) in der Fantaschale angerieben und direkt einen großen Anteil der Grundlage (1/3!) eingearbeitet. Diese Verreibung wird dann im Sandwichverfahren mit dem Rest der Grundlage eingewogen und im TOPITEC® Mischsystem verarbeitet.

Neu ist das 2-schrittige Mischen in der TOPITEC® Kruke.

Hierbei wird im ersten Schritt ein Wirkstoffkonzentrat aus einem Teil Grundlage bzw. der Rezepturinhaltsstoffe und dem Wirkstoff in der TOPITEC® Kruke hergestellt. Das externe Anreiben entfällt.

Nach Öffnen und Ergänzen der restlichen Bestandteile wird in der gleichen Kruke erneut gemischt, sofern keine sichtbaren Agglomerate erkennbar waren (Inprozesskontrolle durchführen). Das Wirkstoffkonzentrat wird im 2. Herstellungsschritt quasi mit den restlichen Bestandteilen „verdünnt“, man erhält eine gleichmäßig beschaffene Suspensionsrezeptur.

Die hier beschriebene Herstellungstechnik „2-schrittiges Mischen” kann nur in den

Krukengößen 30 g bis 100 g durchgeführt werden!

Eine ausführliche Herstellungsempfehlung für die Herstellung der häufig verordneten Rezeptur Hydrophile Erythromycin-Creme 2% NRF 11.77. (30 g und 100 g) finden Sie hier (Download PDF)

Ob Erythromycin generell vor der weiteren Verarbeitung im TOPITEC® Mischsystem in einer Reibschale angerieben werden sollte, können wir aufgrund der verordneten und sehr vielfältigen Kombinationen mit verschiedensten Grundlagen nicht festlegen. Für die Grundlage Linola® trifft dies allerdings zu, anders ist keine gute Rezepturqualität zu erzielen. Zu guten Ergebnissen hinsichtlich der homogenen Verteilung und kleiner Teilchengröße im Endprodukt, führt das 2-schrittige Mischen, in der NRF-Rezeptur 11.77. wie oben beschrieben. Andere Kombinationen, d.h. Erythromycin mit anderen Grundlagen (…) sind von uns derzeit noch nicht valide überprüft worden. Ihre eigenen Erfahrungen, Inprozessprüfungen und Beobachtungen sind bei der Erstellung von Herstellungsanweisungen für „Erythromycin-Cremes“ wichtig und ausschlaggebend. Die Qualität der Rezepturen sollte durch Inprozesskontrollen überprüft und weitere Herstellungsschritte ggf. abgeleitet werden.

 

Tipp:

Eine Inprozesskontrolle der fertigen Rezeptur ist gerade bei nicht-standardisierten Rezepturverordnungen wichtig, um möglicherweise vorhandene Agglomerate in der fertigen Rezeptur zu erkennen. Durch Ausstreichen einer kleinen Menge der Rezeptur als dünne Schicht auf einer Glasplatte kann die Qualität der Rezeptur hinsichtlich makroskopisch erkennbarer Teilchen oder Agglomerate überprüft

werden (5 Stück / VE, WEPA Best.-Nr. 013500).

Stand der Information: 27.04.2017

 


2. Grenzflächenaktive Wirkstoffe

Einige Wirkstoffe können aufgrund ihrer Eigenschaften und nicht sicher nachvollziehbaren Wechselwirkungen die Konsistenz und Beschaffenheit einer Cremegrundlage stark beeinträchtigen, die Viskosität herabsetzen oder die Emulsion zerstören. Lauromacrogol 400 (Thesit®, Polidocanol 600), Steinkohlenteerlösung/-spiritus, Ammoniumbituminosulfonat oder Benzalkoniumchlorid u.a. sind grenzflächenaktiv und haben einen tensidischen Charakter. Bei Verarbeitung von Lauromacrogol 400 oder Chlorhexidindigluconat-Lösung (Chlorhexidinsalze) in hydrophilen Cremes kann es möglicherweise durch Mischmizellbildung zu einer Konsistenzerniedrigung der Zubereitung kommen. Auch Wirkstoffe mit phenolischem Charakter (z. B. Salicylsäure) können in Verarbeitung mit bestimmten Emulsionstypen die Konsistenz und die Beschaffenheit der Grundlage stark beeinträchtigen. Auch bei Verarbeitung von Diltiazem-Hydrochlorid in hydrophilen Cremes, z. B. kann eine irreversible Konsistenzerniedrigung auftreten, wenn zu „hochtourig“ gemischt wird. Eine Konsistenzerniedrigung stellt nicht unbedingt eine Inkompatibilität dar und mindert nicht die Qualität der Zubereitungen. Diese Veränderungen treten, wenn auch in geringem Umfang, auch bei der Verarbeitung in der Fantaschale auf. Um die Struktur oder Konsistenz einer Creme darüber hinaus nicht noch mehr zu beeinträchtigen, sollten beim Verarbeiten im TOPITEC® Mischsystem angepasste* Mischparameter gewählt werden.

Tipp:

* Um eine Konsistenzerniedrigung der Zubereitungen weitestgehend zu minimieren oder zu vermeiden, sollte mit niedrigeren Drehzahlen (UpM) gemischt werden. Wir empfehlen die Drehzahl zwischen 300 UpM (Chlorhexidindigluconatlösung/-salze!) und max. 700 UpM (z. B. Lauromacrogol 400) einzustellen und die Mischzeit – in Abhängigkeit der Krukengröße – entsprechend zu verlängern.

Packmittel

Bitte kontrollieren Sie die Qualität der fertigen Rezepturen hinsichtlich der Konsistenz.

Dünnflüssige oder galenisch instabile Rezepturen können zwar in TOPITEC® Kruken hergestellt, müssen aber nachher in geeignete Packmittel umgefüllt werden.

Alternativ können niedrigviskose oder galenisch instabile Rezepturen auch in den TOPITEC® Rezeptur-Gefäßen hergestellt und anschließend in ein geeignetes Packmittel umgefüllt werden, z. B. Lotio-Flaschen oder Weithalsglas (TOPITEC® Rezeptur-Gefäß 50 g/100 g/200 g; WEPA Best.-Nr. 025707 / 025665 / 025669).


Stand der Information: 28.04.2017


3. Harnstoff

Harnstoff

Harnstoff ist überwiegend grobkristallin erhältlich. Bei der rezepturmäßigen Verarbeitung ist es wichtig zu unterscheiden, ob eine Suspension resultiert (wasserfreie Rezeptur) oder eine hydrophile bzw. hydrophobe Zubereitung (Cremes, Lotionen etc.) vorliegt, in der sich Harnstoff löst.

Bei der Verarbeitung in wasserhaltigen Grundlagen (Cremes)* kann kristalliner Harnstoff ohne vorherige Zerkleinerung verwendet werden. Bei ausreichend hohem Wasseranteil der Grundlage – mind. 1,5-fache Wassermenge gegenüber der Harnstoff-Einwaage wird empfohlen – ist es nur eine „Frage der Mischzeit“, bis der Harnstoff sich gelöst hat. Bei hydrophoben Cremes (Wasser ist die innere Phase) dauert es etwas länger als bei hydrophilen Cremes.                                             In der Regel reichen die in den Grundlagen-Kategorien (z. B. Creme weich) hinterlegten Mischzeiten aus, um den Harnstoff zu lösen und homogen in der hydrophilen Cremegrundlage zu verteilen.

 

Tipp:

Da es sich um einen endothermen Lösungsvorgang handelt, kühlen Cremes, die bei Raumtemperatur gelagert wurden, während des Mischvorgangs ab. Eine unerwünschte Erwärmung durch den Mischvorgang ist demnach nicht zu befürchten. Für hydrophobe Cremes, in denen Harnstoff sich langsam löst, empfehlen wir eine Verlängerung der Mischzeit bei gleichzeitiger Reduzierung der Drehzahl (UpM) auf ca. 800 UpM. Wasserfreie Harnstoff-Suspensionssalben sind chemisch und physikalisch sehr stabil, allerdings relativ aufwändig in der Herstellung, da die erforderliche Partikelgröße des Harnstoffs sichergestellt werden muss. Es empfiehlt sich die Verwendung der Harnstoff-Stammverreibung (50% in Vaselin, NRF S. 8.), um das nachträgliche Bearbeiten der Suspensionsrezeptur mit der Salbenmühle zu umgehen.

Eine Rezepturempfehlung (Hydrophile Harnstoff-Creme 5%, 75 g (NRF 11.71.) haben wir im Rahmen unserer Teilnahme am 1. ZL-Ringversuch 2015 erarbeitet, siehe Bereich [ZL-Ringversuche] > [Archiv] oder klicken Sie hier [Download].

 

* Wählen Sie für die Herstellung von Harnstoffcremes zuerst die zur Grundlagenverarbeitung und Krukengröße passenden Mischparameter für die Rezeptur aus und überprüfen Sie das Mischergebnis. Sollte der Harnstoff noch nicht vollständig gelöst sein, können Sie den Krukeninhalt durch einfaches „Stehenlassen“ für einige Minuten bei Raumtemperatur etwas „anwärmen“. Danach wiederholen Sie bitte den Mischvorgang mit der gleichen Systemeinstellung und prüfen anschließend das Ergebnis.

Stand der Information: 31.05.17

4. Metronidazol

Metronidazol ist als kristallines oder mikronisiertes Pulver sowie in Form von Rezepturkonzentraten erhältlich. Bei der Herstellung von Suspensionszubereitungen sind ausschließlich mikrofein gepulvertes Metronidazol

oder Rezeptur-Konzentrate zu verwenden. Bei Einarbeitung von Metronidazol in wasserhaltige Zubereitungen wie z. B. Cremes, Lotionen, ist Wärmeanwendung während des Herstellens zu vermeiden.

Es können sonst übersättigte Lösungen entstehen, aus denen beim Abkühlen Metronidazol

sichtbar und spürbar auskristallisiert, da der Wirkstoff zu raschen Umkristallisationen neigt. Dieser sogenannte „Peelingeffekt” durch spürbare Partikel tritt vor allem bei Wirkstoffkonzentrationen um ca. 1% auf. Frisch hergestellte Grundlagen, z. B. Anionische hydrophile Creme DAB sind daher ausschließlich in kaltem Zustand zu verwenden! Zur Vermeidung einer möglichen Inprozess-Erwärmung durch den Mischvorgang selbst, kann die verordnete Cremegrundlage vorab durch Lagerung im Kühlschrank gekühlt werden. Es empfiehlt sich mitunter, nur die benötigte Teilmenge der Grundlage zu kühlen und nicht das ganze Gebinde. Metronidazol-Cremes sollten – sofern nichts anderes festgelegt ist – mit niedrigeren Drehzahlen (UpM) verarbeitet werden. Wir empfehlen die Drehzahl auf max. 800 UpM zu begrenzen und die Mischzeit – in Abhängigkeit der Krukengröße – entsprechend etwas zu verlängern. Der Wirkstoff neigt wie z. B. auch Erythromycin mitunter zu einer Klumpenbildung in Creme-Rezepturen. Für eine homogene Verteilung des Wirkstoffes in Suspensionszubereitungen ist die Verwendung eines Rezeptur-Konzentrates daher sehr hilfreich.

Praxis-Bsp: Metronidazol wird in der Monografie 11.91. des NRF (Hydrophile Metronidazol-Creme 1%/2%) bosher vorab in der Fantaschale mit einem Teil der Grundlage (Nichtionisches Wasserhaltiges Liniment DAC) angerieben oder mit einer 10%-igen Cremeverreibung hergestellt um die gewünschte Qualität zu erzielen.

Tipp! Neu ist das 2-schrittige Mischen in der TOPITEC® Kruke.

Hierbei wird im ersten Schritt ein Wirkstoffkonzentrat aus einem Teil Grundlage und dem Wirkstoff in der TOPITEC® Kruke hergestellt. Das externe Anreiben entfällt. Nach Öffnen und Ergänzen der restlichen Grundlage wird in der gleichen Kruke erneut gemischt, sofern keine sichtbaren Agglomerate erkennbar waren (Inprozesskontrolle durchführen). Das Wirkstoffkonzentrat wird im 2. Herstellungsschritt quasi mit der restlichen Grundlage „verdünnt“, man erhält eine gleichmäßig beschaffene Suspensionsrezeptur.

Eine ausführliche Herstellungsempfehlung für die Herstellung der häufig verordneten Rezeptur Hydrophile Metronidazol-Creme 2% NRF 11.91. (30 g und 100 g) finden Sie hier! (Download PDF).

Die hier beschriebene Herstellungstechnik „2-schrittiges Mischen” kann nur in den Krukengößen 30 g bis 100 g durchgeführt werden.

Zusammenfassung:

Ob Metronidazol vor der weiteren Verarbeitung im TOPITEC® Mischsystem in einer Reibschale angerieben werden sollte, können wir aufgrund der verordneten und sehr vielfältigen Kombinationen mit verschiedensten Grundlagen nicht festlegen. Zu guten Ergebnissen hinsichtlich der homogenen Verteilung und kleiner Teilchengröße im Endprodukt, führt das 2-schrittige Mischen, wie oben beschrieben in der benannten Rezeptur. Andere Kombinationen sind von uns derzeit noch nicht valide geprüft worden. Ihre eigenen Erfahrungen, Inprozessprüfungen und Beobachtungen sind bei der Erstellung von Herstellungsanweisungen für „Metronidazol-Cremes“ wichtig und ausschlaggebend.

Die Qualität der Rezepturen sollte durch Inprozesskontrollen überprüft und weitere Herstellungsschritte ggf. abgeleitet werden.

Tipp:

Eine Inprozesskontrolle der fertigen Rezeptur ist gerade bei nicht-standardisierten Rezepturverordnungen wichtig, um möglicherweise vorhandene Agglomerate in der fertigen Rezeptur zu erkennen. Durch Ausstreichen einer kleinen Menge der Rezeptur als dünne Schicht auf einer Glasplatte kann die Qualität der Rezeptur hinsichtlich makroskopisch erkennbarer Teilchen oder Agglomerate überprüft werden (5 Stück / VE, WEPA Best.-Nr. 013500).

 

 Stand der Informationen:27.04.2017


5. Salicylsäure

Salicylsäure

Erhältlich ist Salicylsäure in kristalliner Form, als Pulver in unterschiedlich feiner Qualität, auch mikrofein, sowie als Rezepturkonzentrate in Form von Pulververreibungen oder halbfesten Verreibungen.

Auch wenn Salicylsäure als feines Pulver oder in mikrofeiner Qualität verwendet wird, reicht zur Herstellung von Suspensionsrezepturen der Zerkleinerungsgrad meistens nicht aus, bzw. wird die geforderte Partikelgröße im Endprodukt nicht sicher erzielt. Die Teilchengröße muss gem. Ph. Eur. (8.0/0132) in halbfesten Zubereitungen zur kutanen Anwendung auf der Haut im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendung „kontrolliert und geeignet” sein. Um eine durchgängig kleine Partikelgröße im Endprodukt zu erzielen, ist bei Verwendung von Salicylsäure als Pulver die Bearbeitung der fertigen Rezeptur mit der Salbenmühle erforderlich. Die Verwendung eines industriell vorgefertigten

oder selbsthergestellten Rezepturkonzentrates (z. B. gem. DAC – S. 25.) ist daher vorzuziehen, das nachträgliche Bearbeiten mit der Salbenmühle kann dadurch üblicherweise entfallen. Salicylsäure rekristallisiert aus übersättigten Lösungen nach dem Abkühlen, daher sollte eine mögliche Erwärmung durch den Mischvorgang (Inprozesserwärmung) minimiert und die Mischparameter (UpM) entsprechend ausgewählt werden.

Im Rahmen unserer Untersuchungen für den 2. ZL-Ringversuch 2014 (Salicylsäure 5%, Prednisolon 0,25% in Wollwachsalkoholcreme DAB zu 50g), haben wir hinsichtlich der Wirkstoffverteilung und der gemessenen Partikelgröße einwandfreie Ergebnisse erzielt. Es wurden Proben mit mikrofeiner Salicylsäure und Salicylsäure-Verreibung (50% mit Vaselin) untersucht.

[Download Herstellungsempfehlung, klicken Sie hier!]

Tipp:

Zur Ermittlung der Kornfeinheit (Partikelgröße) sowie großer Partikel oder Agglomerate, kann ein Grindometer für die Inprozessprüfung benutzt werden. Hinweis: Regelrechte Messungen der Partikelgrößen und -verteilung bestimmt man mithilfe eines Mikroskops und spezieller Zubehörteile (Objekt- und Okular-Mikrometer).


Stand der Information: 31.5.17


6. Triclosan

Triclosan

Triclosan ist als Ausgangssubstanz nicht in mikronisierter Qualität zu beziehen, sondern hat eine feinkristalline Struktur. Das bedeutet, dass die erforderliche Teilchengröße bei rein suspendiert vorliegendem Wirkstoff nur dadurch erreicht werden kann, indem der Wirkstoff vorab extern in einer Reibschale zerkleinert  wird.

Es gibt auch die Möglichkeit die Substanz vorab zu lösen (mit Hilfstoff, z.B. dem  flüssigen Lipid 2-Ethylhexyllaurat) und anschließend einzuarbeiten. Hierzu  wird Triclosan vorab in dem Lösungsvermittler 2-Ethylhexyllaurat direkt in der TOPITEC® Kruke aufgelöst, dann mit der Grundlage gemischt.

In den NRF-Monographien "Lipophile Triclosan-Creme NRF 11.122." und  "Hydrophile Triclosan-Creme NRF 11.135." löst sich Triclosan in der Grundlage bzw. dem Hilfsstoff komplett auf, hier sind keine Re-, Um- bzw. Auskristallisationsprozesse zu befürchten. Die Kombination mit Hydrophober Basiscreme DAC oder Anionischer Hydrophiler Creme SR DAC  sind daher zu bevorzugen.

Im Rahmen unserer Untersuchungen für den 1. ZL-Ringversuch 2016 (Lipophile Triclosan-Creme 1% NRF 11.122. 50,0 g), haben wir hinsichtlich der Wirkstoffverteilung einwandfreie Ergebnisse erzielt. 

[Download Herstellungsempfehlung, klicken Sie hier!]

Stand der Information: geändert 19.04.2018